Получайте наши новости на e-mail подпишитесь на рассылку новостей аптеки Гезель и Медицинский центр «Личный доктор» г. Магнитогорска
Страховые компании Магнитогорска медицинские услуги
Официальный сайт аптек Гезель г. Магнитогорск Официальный сайт аптек Гезель г. Магнитогорск

Иммунохимические маркеры опухолевого роста или как мы можем выявлять рак на начальных стадиях развития
Полетаев А.Б., д.м.н., профессор, главный научный сотрудник НИИ нормальной физиологии им. П. К. Анохина РАМН, член Научного Совета ГК «Медеи» (Вестник «МЕДСИ», Новости «Медеи», №12 июль-сентябрь 2011)

 

...We have met with a paradox. Now we have some hope of making progress... " Niels Bohr

Введение. Естественные аутоантитела в норме и патологии

Последние двадцать лет развития клинической иммунологи характеризовалось появлением ряда, на первый взгляд парадоксальных идей, противоречащих устоявшимся врачебно - медицинским взглядам.

В качестве примера можно отметить загадку аутоантител (a-AT). Выявление а-АТ в сыворотке человека ранее рассматривали исключительно как патологическое явление, связанное с развитием аутоиммунных болезней, однако в настоящее время надежно установлено, что развитие любых хронических заболеваний (отнюдь не только аутоиммунных) обязательно сопровождается ростом продукции определенных видов а-АТ. Это подтверждается исследованиями сывороток крови пациентов с атеро-склеротическими сосудистыми поражениями, инсультами, осложнениями течения беременности, разными формами рака [Полетаев, 2010; Backes et al., 2011; Poletaev et al., 2007] и другими.

Основная функция имунной системы

Более того, установлено, что естественные а-АТ класса IgG и IgM, направленные против самых разных антигенов собственного организма, постоянно присутствуют в сыворотке крови любого здорового человека на протяжении индивидуальной жизни [Lacroix-Desmazes et al., 1998]. Причем, если у подавляющего большинства здоровых лиц сывороточные уровни а-АТ определенной антигенной специфичности оказываются весьма близкими, то при развитии тех или иных хронических заболеваний, как правило, наблюдаются существенные отклонения в содержании определенных видов а-АТ, весьма специфичных для каждой болезни [Lacroix-Desmazes et al., 1998; Poletaev, Churilov, 2010].

Последнее объясняется весьма просто на основании правила И. Е. Ковалева, гласящего, что уровень продукции определенных а-АТ регулируется уровнем соответствующих антигенов по принципу обратных связей [Ковалев, Полевая, 1985]. Понятно, что уровни отмирания-регенерации клеток печени, легких, почек, кишечника и т.п., так же как и интенсивность экспрессии тех или иных органоспецифических антигенов примерно равны у всех здоровых лиц. Что и обуславливает приблизительно равные уровни продукции «гепатотропных», «пульмотропных» и т.п. а-АТ у всех здоровых лиц.

В то-же время, развитие любого хронического заболевания прямо обуславливается нарушениями интенсивности процессов апоптза-некроптоза-некроза определенных типов специализированных клеток и/или нарушениями экспрессии определенных антигенов, специфичных для тех или иных клеточных популяций. Что, в свою очередь, закономерно (обратные связи!) отражается в изменениях продукции соответствующих а-АТ, весьма специфичных для самых разных болезней.

Иными словами иммунная система как бы «видит» патологический очаг, начиная с самых ранних стадий развития болезни, и реагирует на него, изменяя уровни продукции а-АТ к антигенам затронутых тканевых (органных) структур.

Микробы необходимы организму

 

Количественные измнения в продукции аутоантител, как иммуннофизиологический феномен

Вопреки распространенному мнению об обязательной аутоагрессивности любых форм аутоиммунных реакций, берущему начало от идей П. Эрлиха, ("horror auto-toxicus"), вторичное повышение продукции естественных а-АТ в нормальных условиях не сопровождается аутодеструктивными проявлениями [Полетаев, 2010]. Более того, подобные аутоиммунные реакции физиологически оправданны и имеют компенсаторный (саногенный) характер. Например, если после перенесенного ишемического инсульта у пациентов отмечается существенное повышение сывороточного содержания разных «нейротропных» а-АТ — это является прогностически благоприятным признаком. Напротив, отсутствие заметной вторичной реакции иммунной системы на первичное поражение нервной ткани, типично для пациентов с последующими неблагоприятными исходами [Полетаев и др., 2004].

Этот пример дополнительно подтверждает концепцию иммуннохимического гомеостаза И. Е. Ковалева [Ковалев, Полевая, 1985].
В том числе, два ее ключевых положения:
1) Уровень продукции а-АТ есть функция от уровня доступности соответствующего аутоантигена;
2) Основным предназначением антител и, в частности, естественных а-АТ, в условиях нормы и патологии, является поддержание общего гомеостаза за счет клиренса организма от избытка соответствующих антигенов.

Некоторые виды а-АТ обладающие собственной ферментоподобной активностью (абзимы), могли инактивировать или даже разрушать свои антигены-мишени непосредственно [Полетаев, 2010]. Однако в большинстве случаев естественные а-АТ обеспечивают клиренс опосредованно, как опсонины (молекулярные сигнатуры), присоединяемые к молекулярным или партикулярным антигенам, подлежащим утилизации, и резко повышающие способность макрофагов поглощать такие, маркированные антителами антигены [Poletaev, Churilov. 2010]

С медицинской точки зрения принципиальным моментом является необходимость в дифференцировке первичных и вторичных аутоиммунных реакций. Первичные (патогенные) аутоиммунные реакции, к примеру, индуцированные лимфотропными вирусами, к счастью наблюдаются сравнительно редко. Такие реакции могут сопровождаться деструктивными или дизрегуляторными нарушениями на уровне вовлеченных клеток, тканей и органов, и вести к развитию аутоиммунных болезней Напротив, вторичные (саногенные) аутоиммунные реакции, индуцируемые в ответ на первичные органные или тканевые нарушения, являются физиологическими и отражают адаптивную реакцию иммунной системы, направленную на восстановление пораженных структур.

Имунная система с позиции физиологии

Физиологические (вторичные) аутоиммунные реакции в первую очередь обеспечивают более эффективный клиренс пораженного органа, поскольку избыточное отмирание его клеток ведет к избыточной продукции потенциально вредных реакционноспосбных соединений, поступающих из пораженного органа в межклеточную среду [Полетаев, 2010]. В результате, физиологические аутоиммунные реакции, проявляющиеся количественными изменениями продукции определенных а-АТ, могут рассматриваться в качестве универсального маркера любых форм хронической патологии. Понятно, что иммунные маркеры любой хронической патологии, пригодные для выявления болезни на доклинических этапах ее развития, равно как и для мониторинга за динамикой развития болезни, например, в ходе ее лечения (Скурыдин и др., 2010), представляется весьма заманчивым использовать в практической медицине (Арапов, Полетаев, 2006).

Антитела роль сигнатуры

 

Рак: о возможностях раннего выявления активно растущей опухоли

Известно, что процесс активного формирования и агрессивного роста самых разных злокачественных опухолей сопровождается повышением продукции а-АТ к опухолеассоциированным антигенам [Belousov et al., 2008]. Этот феномен является прямым свидетельством того, что иммунная система в обязательном порядке обращает внимание на растущую опухоль, «видит» ее [Xie et al., 2011]. Но при этом, как правило, не разрушает ее. Почему?

Кисилев происхождение раковых клетокЕсли бы раковые клетки происходили в результате мутаций онкогенов как полагают сторонники концепции онкогена [Киселев и др., 1990], они должны были бы продуцировать качественно новые раковоспецифические антигены, ранее отсутствовавшие в организме. В такой ситуации очевидная недостаточность противораковой активности иммунной системы едва ли поддавалась бы рациональному объяснению. Другое дело, если в основе опухолеобразования лежит патологическая пролиферация собственных стволовых клеток, вышедших из-под системного контроля организма над тканевой пролиферацией и дифференцировкой [Полетаев, 2010].

Понятно, что клетки, находящиеся на разных стадиях дифференцировки, в том числе стволовые, т.е. изначально присутствующие в организме, не воспринимаются как что-то чужеродное, поскольку их антигены не являются новыми для организма и не инициируют деструктивной иммунной реакции на синтезирующие их клетки. Конечно, в условиях прогрессирующего роста опухоли происходит углубление «эмбрионализации» ее клеток, сопровождающейся существенным повышенем экспрессии и синтеза фетальных белков (АФП, РЭА, некоторых изоферментов и др.) [Черезов, 1997]. Однако и такие белки не являются «чужими», поскольку они продуцируются (хотя бы в минимальных количествах) не только эмбрионами, но и в любом здоровом взрослом организме.

Таким образом, экспериментально проверенная информация свидетельствует, что изменения в антигенном составе активно растущей опухоли являются, по преимуществу, количественными. Эти изменения неизбежно сопровождаются вторичными, также количественными сдвигами в продукции естественных а-АТ соответствующей антигенной направленности. Поэтому относительное содержание многих а-АТ при раке может существенно отличаться от ситуации нормы. В результате происходит изменение общего паттерна (относительных соотношений) а-АТ сыворотки крови. Именно на этом феномене основывается способность иммунной системы «видеть» растущую опухоль. И он же дает возможность создания скриннинговых иммунохимических методов раннего выявления опухолевого процесса.

Антитела мусорщики

Рак шейки матки различие профилей ауто-АТ Отметим, что ситуация с иммунным распознаванием злокачественной опухоли активно растущей в организме [Backes et al., 2011; Belousov et al., 2008], полностью аналогична иммунному распознаванию незлокачественной патологии, т.е. ситуации, когда формирующийся в любом органе очаг любой хронической болезни сопровождается (отражается) вторичными, принципиально недеструктивными аутоиммунными реакциями, проявляющимися изменениями продукции а-АТ к антигенам затронутых структур [Poletaev, Churilov, 2010). Это позволяет объяснить, казалось бы, загадочный феномен: почему иммунная система «видит» растущую опухоль, но, в большинстве случаев, не разрушает ее (не проявляет заметной противоопухолевой агрессии).

С учетом того, что используемые сегодня тесты на «онкомаркеры», за многие годы применения показали свою весьма низкую специфичность и чувствительность [Xie et al., 2011], потребность в новых способах диагностики онкологических заболеваний весьма велика. Особенно это касается потребности в разработке более надежных и информативных биохимических (иммуннохимических) методов выявления злокачественных опухолей на ранних стадиях развития.

 

Принцип Минимакса и отражение изменений в состоянии органов и организма в целом системой аутоантител

Каким образом можно судить об изменениях функционального состояния триллионов клеток нашего организма на основании анализа количественных изменений нескольких десятков или сотен разных а-АТ?

Возможно ли, чтобы даже несколько тысяч а-АТ отражали многообразные организменные изменения?

Ответ будет положительным, если мы будем иметь в виду принцип Минимакса, позволяющий кодировать или отражать гигантские объемы информации посредством системной комбинации ограниченного числа элементов [Poletaev et al., 2008]. Этот принцип лежит в основе кодирования первичной структуры тысяч разных белков посредством комбинаций всего четырех пар нуклеотидов матричной ДНК. На этом принципе основана возможность создания неограниченного числа литературных произведений и иных документов с помощью комбинаций 2-3 десятков знаков алфавита. Этот принцип используется в детской игрушке — калейдоскопе, в котором отражение различных комбинаций дюжины цветных стеклышек дает невообразимое число паттернов-узоров.

Опухолевые АТПринимая во внимание не суммативный, но системный принцип организации общеорганизменной сети а-АТ, легко понять принцип, по которому огромное множество функциональных состояний организма человека и его отдельных частей может быть отображено (и считано) с помощью сравнительно небольшого набора а-АТ.

При этом принципиально важно уяснить идею, которая содержится в приводимых ниже цитатах: «Исходный принцип «одно антитело — одна болезнь» сегодня представляется почти бессмысленным и бесполезным. Значительно большими диагностическими и прогностическими потенциями обладает анализ профилей аутоантител, взамен ранее применявшегося учета изменений со стороны аутоантител какой-то одной определенной специфичности» [Meroni etal., 2007]. «Вместо попыток привязки определенных (отдельных) антигенов и антител к одной болезни или группе болезней, существенно более оправданным представляются попытки отобразить разные болезни в изменениях высоко специфичных паттернов серореактивности, связанных с изменениями множества аутоантител» [Backes and other 2011].

С учетом сказанного, для создания иммунно-химических инструментов, пригодных для ранней диагностики опухолевого роста, необходима экспериментальная проработка разных вариантов мультикомпонентных тест-систем на основе сочетаний опухолеассоциированных антигенов, особенно тех, экспрессия которых существенно меняется в ходе малигнизации. Подбор адекватных наборов антигенов позволит разработать диагностические тест-системы, с помощью которых можно будет выявлять изменения в паттернах естественных а-АТ, типичные для неопластических процессов. Мы полагаем, что выявление подобных маркерных изменений, уже в ближайшие 3-5 лет может стать одним из эффективных инструментов диагностики, пригодных для массовой диспансеризации населения и направленной на выявление онкологических заболеваний на ранних стадиях развития [Backes et al., 2011; Damirov et al., 2011].

Предотвращение рака

Внимание! Информация, содержащаяся на сайте, не может быть использована в качестве рекомендаций по самолечению.
Перед применением лекарственных средств обязательно проконсультируйтесь у врача.